La varénicline (Champix®/Chantix®)

La varénicline, vendue sous le nom commercial de Champix® en Europe et Chantix® aux États-Unis, est un médicament développé pour aider les fumeurs à arrêter de fumer. Elle a été introduite sur le marché au milieu des années 2000 suite à des décennies de recherche sur la pharmacothérapie pour l’arrêt du tabac.

Origines et développement

La varénicline a été développée par le laboratoire Pfizer et approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en 2006 aux États-Unis pour le sevrage tabagique.¹ Elle est le fruit de plusieurs décennies de recherche sur les récepteurs nicotiniques qui jouent un rôle clé dans le développement et le maintien de la dépendance à la nicotine. Le développement de la varénicline repose sur une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la dépendance, et comment cibler ces mécanismes pour aider à rompre le cycle de l’addiction. Avant l’introduction de ce médicament, les options disponibles comprenaient principalement des substituts nicotiniques comme les patchs et les gommes à mâcher, ou encore certains médicaments comme le bupropion. La varénicline a marqué une avancée importante dans le domaine du sevrage tabagique car elle agit directement sur les récepteurs de la nicotine dans le cerveau, offrant une approche pharmacologique innovante et plus ciblée.

Contrairement à d’autres traitements pour arrêter de fumer, qui se concentrent sur le remplacement de la nicotine ou la régulation des niveaux de neurotransmetteurs, la varénicline interagit directement avec les récepteurs qui sont activés par la nicotine elle-même.² Ce qui en fait un outil très efficace pour réduire les envies de fumer mais aussi pour diminuer le plaisir ressenti en fumant, ce qui permet de diminuer le risque de rechute.

En quoi consiste le traitement avec la varénicline ?

Le Champix® est un médicament administré par voie orale sous forme de comprimés. Le traitement commence généralement une semaine avant la date d’arrêt prévue du tabac, ce qui permet à l’organisme de s’adapter à la substance tout en continuant à fumer. Cette première semaine est essentielle pour permettre au médicament d’atteindre une concentration stable dans le sang afin que, lorsque l’utilisateur arrête de fumer, le besoin de nicotine soit déjà significativement réduit.

Le traitement dure généralement 12 semaines mais peut être prolongé, en particulier pour les fumeurs ayant des difficultés à maintenir leur abstinence après la première période. La prise du médicament est progressive : il est recommandé de commencer par une faible dose (0,5 mg) pendant les trois premiers jours, puis de l’augmenter à 1 mg deux fois par jour à partir du quatrième jour. Cette « montée en puissance » aide à minimiser les effets secondaires tout en optimisant l’efficacité du traitement.

Mode d’action

Champix® agit comme un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, et plus particulièrement des récepteurs α4β2, qui sont les cibles principales de la nicotine dans le cerveau.² Ces récepteurs sont activés lors de la consommation de nicotine, ce qui provoque la libération de dopamine, une substance chimique liée au plaisir et à la récompense et qui renforce de fait la dépendance à la nicotine.

En se liant partiellement à ces récepteurs, la varénicline imite en partie les effets de la nicotine mais sans produire une réponse aussi forte. Elle agit ainsi de deux manières :

• Agoniste partiel : elle stimule les récepteurs de façon partielle, réduisant ainsi les symptômes de sevrage comme l’irritabilité, l’anxiété, la nervosité, et les troubles de concentration, souvent ressentis lors de l’arrêt du tabac.
• Antagoniste : elle bloque simultanément les récepteurs et empêche donc la nicotine de s’y lier efficacement si le fumeur recommence à fumer. De fait, le plaisir de fumer est réduit lors du tabagisme, rendant la rechute moins attrayante.

Grâce à ce mécanisme à double action, la varénicline atténue certes les symptômes de sevrage, mais agit aussi pour empêcher que la cigarette n’offre les mêmes sensations de récompense, ce qui réduit la probabilité de rechuter.

Posologie

Le traitement par varénicline suit une posologie stricte pour maximiser son efficacité tout en minimisant les effets secondaires :

• Première semaine : la dose initiale est de 0,5 mg une fois par jour pendant les trois premiers jours, puis elle est augmentée à 0,5 mg deux fois par jour du quatrième au septième jour.
• Semaine suivante et jusqu’à 12 semaines : à partir de la deuxième semaine, la dose recommandée est de 1 mg deux fois par jour, à prendre après les repas avec de l’eau pour réduire les risques d’effets secondaires gastro-intestinaux.

La période totale de traitement est généralement de 12 semaines mais peut être prolongée12 semaines supplémentaires afin de consolider l’abstinence chez les fumeurs ayant de gros risques de rechuter en recommençant à fumer.

Comment fonctionne ce traitement ?

La varénicline est conçue pour aider à deux niveaux :

• Soulager l’envie de fumer : en agissant partiellement comme la nicotine, elle réduit les symptômes de manque, facilitant ainsi l’arrêt.
• Bloquer les effets agréables de la nicotine : en agissant comme un antagoniste, elle empêche la nicotine de provoquer les sensations de plaisir habituellement associées à la consommation de cigarettes.

Efficacité de la varénicline

De nombreuses études cliniques ont montré que la varénicline est l’un des médicaments les plus efficaces pour arrêter de fumer.^{2, 3, 4, 5, 6} Sa capacité à agir à la fois sur les symptômes de sevrage et à réduire le plaisir lié à la consommation de nicotine en fait un outil puissant pour aider à maintenir l’abstinence tabagique. Plusieurs essais cliniques ont révélé que la varénicline double, voire triple les chances d’arrêter de fumer par rapport à un placebo ou à d’autres traitements comme les substituts nicotiniques seuls.^{7, 8, 9, 10, 11}

Les essais cliniques ont également démontré que les fumeurs qui prennent du Chantix® sont plus susceptibles de rester abstinents sur une période de 12 à 24 semaines par rapport à ceux qui ne prennent pas de traitement ou qui utilisent d’autres formes de thérapie.^{12, 13, 14, 15, 16} Ces résultats positionnent la varénicline parmi les meilleures solutions pour les fumeurs souhaitant arrêter de fumer, en particulier ceux qui ont déjà essayé sans succès à l’aide d’autres méthodes.

Quelques études sur la varénicline

Tonstad et al. (2006)¹²

• Titre : Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial
• Publication : JAMA 
• Résumé : cette étude a évalué l’efficacité de la varénicline sur une période prolongée, en comparant les taux d’abstinence de fumeurs qui ont suivi un traitement de 12 semaines avec ceux ayant reçu un placebo.
• Résultat : les participants sous varénicline ont montré des taux d’abstinence de 70,5 % entre la semaine 13 et 24, contre 49,6 % sous placebo. Les résultats à long terme ont également montré une efficacité supérieure.

Hajek et al. (2009)¹³

• Titre : Varenicline in prevention of relapse to smoking: effect of quit pattern on response to extended treatment
• Publication : Addiction
• Résumé : cette étude a examiné l’efficacité d’une extension du traitement à la varénicline pour prévenir les rechutes, en se concentrant sur les différences de réussite selon les habitudes d’arrêt des fumeurs.
• Résultat : les participants qui ont arrêté de fumer plus tardivement pendant le traitement ont bénéficié de l’extension du traitement, avec des taux d’abstinence plus élevés par rapport au placebo.

Hurt et al. (2018)¹⁴

• Titre : Varenicline for tobacco-dependence treatment in alcohol-dependent smokers: A randomized controlled trial
• Publication : Drug and Alcohol Dependence
• Résumé : cette étude a évalué l’efficacité de la varénicline chez les fumeurs dépendants à l’alcool, comparant les taux d’abstinence entre ceux sous varénicline et ceux sous placebo.
• Résultat : après 12 et 24 semaines, les participants sous varénicline présentaient des taux d’abstinence significativement plus élevés que ceux sous placebo, avec des effets secondaires mineurs.

Agboola et al. (2015)¹⁵

• Titre : Abstinence and relapse among smokers who use varenicline in a quit attempt: A pooled analysis of randomized controlled trials
• Publication : Addiction
• Résumé : cette méta-analyse a examiné les taux d’abstinence et de rechute après l’utilisation de la varénicline, en comparant les résultats sur 52 semaines avec ceux du placebo.
• Résultat : les participants sous varénicline ont montré des taux d’abstinence nettement plus élevés que ceux sous placebo.

Bolin et al. (2008)¹⁷

• Titre : Smoking-cessation therapy using varenicline: the cost-utility of an additional 12-week course of varenicline for the maintenance of smoking abstinence
• Publication : Journal of Evaluation in Clinical Practice
• Résumé : cette étude a évalué l’efficacité et le rapport coût-utilité d’une prolongation de 12 semaines du traitement à la varénicline après une première période de 12 semaines.
• Résultat : l’extension du traitement a montré des taux d’abstinence significativement plus élevés et un rapport coût-utilité favorable pour maintenir l’abstinence tabagique.

Les limites de la varénicline pour arrêter de fumer

Bien que la varénicline soit largement reconnue pour son efficacité à aider les fumeurs à cesser de fumer, plusieurs limites importantes doivent être prises en compte.

D’abord, dans certains cas, le Champix® entraîne de lourds effets secondaires. Plusieurs études ont mis en évidence des liens entre l’utilisation de la varénicline et l’apparition de symptômes psychiatriques aigus, tels que des sautes d’humeur, de l’anxiété, de la dépression et, dans certains cas, des pensées suicidaires.^{18, 19, 20, 21, 22} Certains travaux ont aussi révélé un risque accru de neuropsychiatrie, en particulier chez les patients ayant des antécédents de troubles mentaux​.^{18, 19, 23, 24, 25}

Par le passé, si la FDA a émis des avertissements sur ces risques, des études plus récentes ont atténué ces inquiétudes et concluent que ces risques pourraient ne pas être aussi élevés qu’on le pensait auparavant.^{26, 27, 28, 29} La prudence reste de mise, en particulier pour les patients présentant des troubles psychiatriques sous-jacents qui doivent être surveillés de près pendant le traitement.

La varénicline est aussi associée à un certain nombre d’effets secondaires physiques. Les plus courants sont les nausées, qui touchent environ 30 % des utilisateurs, ainsi que des troubles du sommeil comme des insomnies ou des rêves agités. Même si ces effets secondaires sont souvent temporaires et se dissipent avec le temps, ils peuvent rendre le traitement difficile à tolérer pour certains patients et entraîner un abandon prématuré du traitement​.

Enfin, comme tous les autres traitements destinés à aider à arrêter de fumer, la varénicline n’est pas une solution miracle. Si le médicament est efficace à court terme, les risques de rechuter existent quand même. C’est pourquoi il est souvent nécessaire d’accompagner le traitement d’un suivi comportemental pour maximiser ses chances de succès à long terme.

En conclusion

Le Champix® se distingue comme l’un des traitements les plus efficaces pour aider à arrêter de fumer, notamment en raison de son mécanisme d’action unique qui cible directement les récepteurs de la nicotine dans le cerveau. En agissant à la fois comme un agoniste partiel et un antagoniste, il offre un double avantage : soulager les symptômes de sevrage tout en réduisant le plaisir lié à la consommation de nicotine. Ce mécanisme est particulièrement efficace pour aider les fumeurs à franchir les premières étapes critiques de l’arrêt où les risques de rechute sont les plus élevés.

L’efficacité du Champix® a été confirmée par de nombreuses études cliniques qui ont montré qu’il pouvait multiplier par deux ou trois les chances de réussite par rapport à un placebo ou même à d’autres traitements comme les substituts nicotiniques ou le bupropion. Sa capacité à diminuer l’envie de fumer et à rendre la cigarette moins agréable à consommer en fait un excellent traitement pour les fumeurs désireux d’arrêter de fumer. La varénicline est particulièrement utile pour les personnes qui ont déjà échoué avec d’autres méthodes car elle offre une approche pharmacologique ciblée et différente des autres, qui agit directement sur les mécanismes de dépendance.

Malgré son efficacité, la varénicline ne possède pas que des avantages. Les effets secondaires, comme les nausées, les troubles du sommeil ou encore les symptômes psychiatriques (irritabilité ou dépression notamment), sont des préoccupations importantes pour certains de ses utilisateurs. Ces effets peuvent affecter la tolérance du traitement et nécessitent parfois une surveillance médicale, surtout chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Les mises en garde concernant le risque de complications psychiatriques, bien que nuancées par des études récentes doivent être prises en compte lorsqu’on envisage d’utiliser Champix®.

Un autre aspect important à considérer est la nécessité de personnaliser l’approche thérapeutique. Bien que la varénicline soit efficace pour une grande majorité de fumeurs, elle ne convient pas à tout le monde, notamment aux fumeurs ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Le médicament doit aussi, souvent, être intégré dans une stratégie de sevrage tabagique plus globale qui peut inclure un soutien comportemental et psychologique pour maximiser son efficacité et les chances d’arrêter de fumer.

Le rôle de la varénicline dans le maintien de l’abstinence tabagique est également un point important à prendre en compte. Pour la majorité des fumeurs, la lutte contre la dépendance tabagique ne s’arrête pas après seulement quelques semaines sans cigarettes. Les rechutes lors du sevrage tabagique sont fréquentes et le risque est souvent élevé, même plusieurs mois après avoir arrêté de fumer. La prolongation du traitement au-delà des 12 semaines initiales a heureusement montré que la varénicline pouvait aider à maintenir l’abstinence sur le long terme. Un aspect particulièrement important pour les fumeurs ayant une forte dépendance ou ayant déjà essayé, mais sans succès, d’arrêter de fumer.

La varénicline est donc une solution pharmacologique innovante et intéressante pour aider à arrêter de fumer, mais elle nécessite une gestion et une supervision attentives à cause de ses effets secondaires potentiels. Malgré tout, elle reste l’une des options les plus recommandées pour les fumeurs ayant déjà tenté d’arrêter sans succès avec d’autres méthodes. Les avantages du Champix®, notamment sa capacité à réduire à la fois l’envie de fumer et le plaisir associé à la cigarette, en font un traitement particulièrement efficace.

Cet article ne constitue pas un avis médical. En cas de doute, rapprochez-vous d’un professionnel de santé.

Les autres méthodes pour arrêter de fumer

Méthode	Notre avis
L’arrêt sans aide	Non recommandé Moins de 5 % des fumeurs parviennent à arrêter de fumer avec cette méthode. Des symptômes de sevrage difficilement supportables.
La cigarette électronique	Recommandé Permet de gérer la dépendance physique à la nicotine tout comme les mécanismes psychiques de l’addiction. La méthode reconnue par la science comme étant la plus efficace pour arrêter de fumer. Nécessite d’être régulièrement utilisée pour maintenir un taux de nicotine stable dans le sang. Permet de remplacer le tabagisme.
Les patchs de nicotine	Recommandé En complément d’une thérapie comportementale. Possibilité de les coupler avec une cigarette électronique ou un substitut nicotinique à absorption rapide. Libération stable et continue de la nicotine sur une longue période. Peut permettre d’arrêter de fumer.
Les gommes à mâcher	Recommandé En complément d’une thérapie comportementale. Libération de nicotine relativement lente qui ne permet pas de répondre aux envies soudaines de fumer. Peut aider dans le cadre du sevrage tabagique.
Les pastilles, ou comprimés à sucer	Recommandé En complément d’une thérapie comportementale. Libération de nicotine assez lente qui ne répond pas aux besoins immédiats de fumer. Peut représenter une aide pour arrêter de fumer.
Les inhalateurs	Recommandé Peut permettre d’aider à arrêter de fumer. Permet d’adresser la dépendance physique à la nicotine et de gérer une partie des mécanismes comportementaux du tabagisme. Libération assez lente de la nicotine, peut donc ne pas satisfaire certains fumeurs.
Les sprays	Recommandé En complément d’une thérapie comportementale. Les seuls substituts nicotiniques qui offrent une absorption rapide de la nicotine, en moins de dix minutes. Peut également être utile en cas d’envie soudaine de fumer. Une aide précieuse pour se sevrer du tabagisme.
La varénicline (Chantix®/Champix®)	Recommandé En complément d’une thérapie comportementale. Peut permettre d’arrêter de fumer.
Le bupropion (Zyban®/Wellbutrin®)	Recommandé En complément d’une thérapie comportementale. Peut permettre d’arrêter de fumer.
La cytisine (Tabex®/Desmoxan®)	Recommandé En complément d’une thérapie comportementale. Peut permettre d’arrêter de fumer. Médicament toutefois interdit en Europe de l’Ouest.
La thérapie cognitive et comportementale	Recommandé En complément d’un substitut nicotinique ou d’un traitement pharmacologique. Peut permettre d’arrêter de fumer.
La méthode Allen Carr	Prudence Méthode potentiellement coûteuse dont les résultats ne sont pas garantis, mais qui est efficace pour certains fumeurs. Peut permettre d’arrêter de fumer.
Le snus	Prudence Contient du tabac. Certaines études lient sa consommation à des problèmes de santé. Sa nocivité reste toutefois bien inférieure à celle du tabagisme. Absorption relativement lente de la nicotine qu’il contient. Peut permettre de remplacer le tabagisme.
Les sachets de nicotine	Recommandé Peuvent représenter une alternative aux cigarettes combustibles. L’absence de tabac dans leur composition les rend plus intéressants que le snus. Absorption relativement lente de la nicotine.
Les perles de nicotine	Recommandé Discrètes à utiliser. Un mode d’administration sublingual éprouvé avec d’autres substituts nicotiniques. À compléter avec une thérapie comportementale et un substitut nicotinique à absorption rapide en cas de besoin. Peut permettre d’aider à arrêter de fumer.
Le tabac chauffé	Prudence Pas commercialisé pour arrêter de fumer mais peut remplacer le tabagisme. Des risques pour la santé supérieurs à ceux de la cigarette électronique.
L’hypnose	Prudence Efficacité pour arrêter de fumer qui dépend de la réceptivité du patient. À combiner quoi qu’il en soit avec un substitut nicotinique ou un traitement pharmacologique.
L’acupuncture	Prudence Efficacité dépendante de la réceptivité de chaque individu. Aucune preuve scientifique qu’elle aide à maintenir un sevrage à long terme.
Le laser	Non recommandé Méthode coûteuse dont l’efficacité pour arrêter de fumer est contestée par toutes les études scientifiques sérieuses.
Le magnétisme	Prudence Efficacité dépendante de la réceptivité de chaque individu. Absence de données scientifiques fiables sur son aide potentielle pour arrêter de fumer.

Sources et références

¹ Drug Approval Package: Chantix (Varenicline) NDA #021928. 

² Rollema, H., Chambers, L. K., Coe, J. W., Glowa, J., Hurst, R. S., Lebel, L. A., Lu, Y., Mansbach, R. S., Mather, R. J., Rovetti, C. C., Sands, S. B., Schaeffer, E. S., Schulz, D. W., Tingley, F. D., & Williams, K. E. (2007). Pharmacological profile of the alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline, an effective smoking cessation aid. Neuropharmacology, 52(3), 985-994. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2006.10.016

³ Mihalak, K. B., Carroll, F. I., & Luetje, C. W. (2006). Varenicline is a partial agonist at alpha4beta2 and a full agonist at alpha7 neuronal nicotinic receptors. Molecular Pharmacology, 70(3), 801-805. https://doi.org/10.1124/mol.106.025130

⁴ Nides, M., Oncken, C., Gonzales, D., et al. (2006). Smoking cessation with varenicline, a selective α4β2 nicotinic receptor partial agonist: Results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. JAMA Internal Medicine, 166(15), 1561-1568. https://doi.org/10.1001/archinte.166.15.1561

⁵ Rigotti, N. A., Pipe, A. L., Benowitz, N. L., et al. (2010). Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: A randomized trial. Circulation, 121(2), 221-229. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.869008

⁶ Tashkin, D. P., Rennard, S., Hays, J. T., et al. (2011). Effects of varenicline on smoking cessation in patients with mild to moderate COPD: A randomized controlled trial. Chest, 139(3), 591-599. https://doi.org/10.1378/chest.10-0865

⁷ Tønnesen, P., & Mikkelsen, K. (2013). Varenicline to stop long-term nicotine replacement use: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Nicotine & Tobacco Research, 15(2), 419-427. https://doi.org/10.1093/ntr/nts146

⁸ Chen, L. S., Baker, T., Jorenby, D., Piper, M., Saccone, N., Johnson, E. O., Breslau, N., Hatsukami, D., Carney, R., & Bierut, L. (2015). Genetic variation (CHRNA5), medication (combination nicotine replacement therapy vs. varenicline), and smoking cessation. Drug and Alcohol Dependence, 154, 278-282. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2015.06.022

⁹ Gray, K., McClure, E., Baker, N., Hartwell, K., Carpenter, M., & Saladin, M. (2015). An exploratory short-term double-blind randomized trial of varenicline versus nicotine patch for smoking cessation in women. Addiction, 110(6), 1027-1034. https://doi.org/10.1111/add.12895

¹⁰ Cahill, K., Stead, L., & Lancaster, T. (2009). A preliminary benefit-risk assessment of varenicline in smoking cessation. Drug Safety, 32(2), 119-135. https://doi.org/10.2165/00002018-200932020-00005

¹¹ Gonzales, D., Rennard, S., Nides, M., Oncken, C., Azoulay, S., Billing, C., Watsky, E., Gong, J., Williams, K., & Reeves, K. (2006). Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: A randomized controlled trial. JAMA, 296(1), 47-55. https://doi.org/10.1001/jama.296.1.47

¹² Tonstad, S., Tønnesen, P., Hajek, P., Williams, K., Billing, C., & Reeves, K. (2006). Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA, 296(1), 64-71. https://doi.org/10.1001/JAMA.296.1.64

¹³ Hajek, P., Tønnesen, P., Arteaga, C., Russ, C., & Tonstad, S. (2009). Varenicline in prevention of relapse to smoking: effect of quit pattern on response to extended treatment. Addiction, 104(9), 1597-1602. https://doi.org/10.1111/j.1360-0443.2009.02646.x

¹⁴ Hurt, R. D., Ebbert, J. O., Croghan, I. T., Schroeder, D. R., Hurt, R. D., & Hays, J. T. (2018). Varenicline for tobacco-dependence treatment in alcohol-dependent smokers: A randomized controlled trial. Drug and Alcohol Dependence, 184, 12-17. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2017.11.017

¹⁵ Agboola, S., Coleman, T., McNeill, A., & Leonardi-Bee, J. (2015). Abstinence and relapse among smokers who use varenicline in a quit attempt: A pooled analysis of randomized controlled trials. Addiction, 110(7), 1182-1193. https://doi.org/10.1111/add.12941

¹⁶ Bolin, K., Mörk, A. C., & Wilson, K. (2008). Smoking-cessation therapy using varenicline: the cost-utility of an additional 12-week course of varenicline for the maintenance of smoking abstinence. Journal of Evaluation in Clinical Practice, 15(3), 478-485. https://doi.org/10.1111/j.1365-2753.2008.01045.x

¹⁷ Bolin, K., Mörk, A. C., & Wilson, K. (2008). Smoking-cessation therapy using varenicline: the cost-utility of an additional 12-week course of varenicline for the maintenance of smoking abstinence. Journal of Evaluation in Clinical Practice, 15(3), 478-485. https://doi.org/10.1111/j.1365-2753.2008.01045.x

¹⁸ Gibbons, R., & Mann, J. (2013). Varenicline, smoking cessation, and neuropsychiatric adverse events. The American Journal of Psychiatry, 170(12), 1460-1467. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.12121599

¹⁹ Odeyale, F., & Udo, I. (2015). Cardiovascular and neuropsychiatric risks of varenicline: Too good to be true? The Lancet. Respiratory Medicine, 3(12), e38. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00415-4

²⁰ Tonstad, S., Davies, S. J. C., Flammer, M., Russ, C., & Hughes, J. (2010). Psychiatric adverse events in randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of varenicline. Drug Safety, 33, 289-301. https://doi.org/10.2165/11319180-000000000-00000

²¹ Anthenelli, R., Morris, C., Ramey, T., Dubrava, S., Tsilkos, K., Russ, C., & Yunis, C. (2013). Effects of varenicline on smoking cessation in adults with stably treated current or past major depression. Annals of Internal Medicine, 159(6), 390-400. https://doi.org/10.7326/0003-4819-159-6-201309170-00005

²² Harrison‐Woolrych, M., & Ashton, J. (2011). Psychiatric adverse events associated with varenicline. Drug Safety, 34(8), 763-772. https://doi.org/10.2165/11594450-000000000-00000

²³ Ahmed, A. I. A., Ali, A., Kramers, C., Härmark, L., Burger, D., & Verhoeven, W. (2013). Neuropsychiatric adverse events of varenicline: A systematic review of published reports. Journal of Clinical Psychopharmacology, 33(1), 55-62. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e31827c0117

²⁴ Purvis, T., Nelson, L., & Mambourg, S. E. (2010). Varenicline use in patients with mental illness: An update of the evidence. Expert Opinion on Drug Safety, 9(4), 471-482. https://doi.org/10.1517/14740331003657133

²⁵ DiPaula, B. A., & Thomas, M. (2009). Worsening psychosis induced by varenicline in a hospitalized psychiatric patient. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29(7), 852-855. https://doi.org/10.1592/phco.29.7.852

²⁶ Mohammadi, D. (2016). Black-box warnings could be removed from varenicline. The Lancet. Respiratory Medicine, 4(11), 861. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30310-1

²⁷ Davies, N., & Thomas, K. (2016). The Food and Drug Administration and varenicline: Should risk communication be improved? Addiction, 112(4), 555-558. https://doi.org/10.1111/add.13592

²⁸ Anthenelli, R. M., Benowitz, N. L., West, R., et al. (2016). Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): A double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. The Lancet, 387(10037), 2507-2520. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30272-0

²⁹ Thomas, K. H., Martin, R. M., Davies, N. M., et al. (2015). Risk of neuropsychiatric adverse events associated with varenicline: Systematic review and meta-analysis. The BMJ, 350, h1109. https://doi.org/10.1136/bmj.h1109