Les Laboratoires Xérès critiquent l’étude américaine sur le formaldéhyde

Un fabricant français de e-liquide a souhaité nous faire part de ses remarques sur la récente étude américaine qui a été largement médiatisée ces dernières 48h. Nous lui donnons ici la parole sans intérêts financiers.

Analyse critique de l’article « Hidden Formaldehyde in E-Cigarettes Aerosols » publié dans The New England Journal of Medicine

Les Laboratoires Xérès ont pris connaissance de l’article publié dans le New England Journal of Medicine par D.H. Peyton & coll. et souhaitent apporter de nombreuses réserves sur le contenu scientifique de cet article.

Pour rappel, notre laboratoire est composé entre autres de deux chimistes spécialistes de la chimie organique et le développement de nos e-liquides s’appuie entre autres, sur des expertises scientifiques du CNRS et des évaluations toxicologiques. En outre, nos travaux de Recherche et Développment se sont appuyés sur plusieurs techniques analytiques et en particulier sur la Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN) (www.Ilixir.fr).

La lecture de l’article publié sur The New England Journal of Medicine appelle de notre part à une très grande réserve scientifique, notamment sur les conclusions avancées par les auteurs et qui sont pour certaines totalement fantaisistes.

1 – Rapport critique relatif aux conditions expérimentales

Les auteurs ont tout d’abord omis de présenter en détail le protocole expérimental, ce qui appelle de notre part de nombreuses questions :

– Quelle est la caractéristique de la résistance utilisée (Ohm, simple coil, double coil …) ?

La formation potentielle de formaldéhyde est en effet fortement conditionnée par la puissance générée et non par le voltage, paramètre directement lié à la nature du matériel utilisé. Les auteurs ont à priori réalisé leurs tests sur un voltage variant de 3,3 volts à 5 volts. Aussi, avec une hypothèse d’une résistance de 1,5 ohms, la puissance délivrée par un vaporisateur personnel peut varier de 7,26 watts à 16,6 watts. Les cigarettes électroniques sont très rarement réglées sur de telles puissances qui reflètent plutôt des conditions extrêmes d’utilisation ou de mésusage. Les plages d’utilisation préférentielles se situeraient plutôt autour de 7 watts c’est-à-dire à de faibles voltages (entre 2,8 et 3,3 volts pour une résistance de 1,5 ohms), pour lesquelles les risques de formation de formaldéhyde sont très réduits (Cosmider et al. en 2014).

– Comment sont générés les aérosols (machine à vapoter standardisée ? Machine à fumer ? Appareillage « maison ») ?

Il est en effet essentiel de bien calibrer les conditions de vaporisation de l’aérosol afin que ces dernières reflètent le plus fidèlement possible les conditions d’utilisation d’une cigarette électronique. On note qu’aucune référence relative au clearomiseur utilisé n’est apportée par les auteurs.

2 – Rapport critique relatif à la méthode d’analyse utilisée

2.1 Pertinence de la méthode d’analyse mise en œuvre

Les auteurs ont utilisé la résonnance magnétique nucléaire du proton (H-NMR) comme méthode de quantification des donneurs de formaldéhyde, lesquels seraient issus de la réaction du formaldéhyde sur le propylène glycol (PG) et/ou le glycérol. La méthode utilise un étalon interne censé permettre la quantification des donneurs de formaldéhyde.

Aussi, sur un plan purement méthodologique, nos remarques sont les suivantes :

– il est bien connu des chimistes analystes que cette méthode est plutôt utilisée pour estimer le niveau de pureté d’une substance organique présente en concentration élevée dans un échantillon, ce qui n’est pas le cas dans la présente étude (SK Bharthi, R. Roy. Quantitative 1H NMR Spectroscopy. Trends in Analytical Chemistry, Vol. 35, 2012)

– la précision de la RMN du proton est inférieure ou égale à 2% (Barthi & coll), ce qui est très en dessous des méthodes généralement mises en œuvre par les analystes pour doser en particulier des concentrations de l’ordre du microgramme telles qu’évoquées dans la publication. La chromatographie couplée à la spectrométrie de masse aurait été plus indiquée puisque la précision d’un donneur de formaldéhyde aurait été dans ce cas 1000 fois supérieure (de l’ordre de 0,001 %) ;

– pour quantifier des composés dans un mélange par RMN, on utilise plutôt un étalon externe (Barthi & coll) ou encore de façon préférée et plus actuelle, un couplage de la RMN du proton et du carbone 13 (http://www.sciences.univ-nantes.fr/CEISAM/index.php?page=210&lang=FR#1a) ;

– la nature de l’étalon interne utilisé ainsi que le protocole d’étalonnage ne sont pas présentés dans ladite publication ou son appendice. On ne peut donc juger des critères permettant d’évaluer le niveau de confiance de la méthode mise en œuvre : précision, robustesse, répétabilité. On note cependant sur la figure 1, que l’incertitude sur les résultats discutés est de l’ordre de ± 7 mg de formaldéhyde/jour, soit 50 % de la valeur maximale mesurée ! Une analyse statistique des résultats (valeur de p d’une méthode ANOVA par exemple) aurait très certainement démontré que les valeurs présentées ne sont pas statistiquement significatives ;

– la RMN du proton n’est pas suffisante à l’identification de la structure moléculaire des donneurs de formaldéhyde qui se seraient formés. Il aurait fallu lui adjoindre une analyse par spectrométrie de masse. La formation de ces composés ne demeure donc à ce stade qu’une hypothèse.

Par conséquent, de notre point de vue, les auteurs n’ont pas choisi les méthodes les plus adaptées et bien connues de l’homme de l’art, pour déterminer la nature des produits formés ainsi que leur niveau de concentration dans les e-liquides étudiés. Les valeurs présentées présentent par ailleurs une grande variabilité et ne sont probablement pas statistiquement significatives. La formation des donneurs de formaldéhyde évoqués par les auteurs n’a pas été démontrée.

 2.2 Pertinence des interprétations des résultats fournies par les auteurs

De notre point de vue, l’interprétation des spectres RMN apparaît incomplète et erronée pour les raisons suivantes :

– les spectres RMN ne sont pas présentés dans leur globalité (protons résonnant de 4,5 à 7 ppm uniquement) alors que certaines zones (3 à 4,5 ppm) auraient pu aider à supporter les hypothèses des auteurs ;

– les auteurs ne supportent leurs assertions que sur un seul type de protons (protons β), lesquels d’après eux sont caractéristiques de la forme acétal issue de la condensation du formaldéhyde sur le propylène glycol ou le glycérol. Or, cette réaction ne conduit pas une seule famille de protons caractéristiques mais à 3 comme l’indique la figure suivante obtenue par un logiciel de modélisation moléculaire :

Figure 1

Figure 1

Il s’agit des protons présentant les déplacements chimiques à 4,12 ; 5,61 et 3,63 ppm. En absence de leurs congénères, les seuls protons β ne peuvent démontrer la formation d’une fonction acétal. Les conclusions des auteurs ne sont donc pas scientifiquement supportées ;

– le proton α à 6,2 ppm ne correspond pas à un proton d’une fonction alcool, ni d’après les tables théoriques et ni d’après les logiciels de calcul et de modélisation moléculaire (voir figure ci-dessus). La valeur calculée pour le proton α est bien inférieure à 5 ppm (4,12 ppm). Par conséquent, les interprétations des auteurs relativement à la nature du proton α sont erronées ;

– de plus, la forme et la constitution des pics obtenus par analyse RMN, apportent des informations sur l’environnement moléculaire des protons de la molécule, informations utiles à la détermination de la structure de la molécule considérée. Aussi, il est troublant de constater que les protons β conduisent à un massif complexe constitué de plusieurs pics alors qu’en théorie, ils auraient dû apparaître sous la forme d’un seul pic (2H). De façon identique, le proton α (fonction alcool) doit conduire à un pic unique (1H) et non à un triplet. Là encore, ces observations confirment que les interprétations des spectres RMN sont tout à fait erronées et que les protons α e tβ ne peuvent être attribués à ceux des molécules supposées par les auteurs ;

– les auteurs font buller à température ambiante (25°C) du formaldéhyde dans un e-liquide. Ils observent alors que de nouveaux pics apparaissent. D’après eux, il s’agirait de produits issus d’une réaction d’acétalysation du propylène glycol et/ou du glycérol par le formaldéhyde. Or, cette interprétation nous laisse perplexe. En effet, il est généralement reconnu en chimie organique que cette réaction n’a lieu que si 1) la réaction est catalysée (par un acide ou une base) et 2) si elle est réalisée en présence d’un agent déshydratant et 3) généralement en chauffant le milieu réactionnel (http://www.organic-chemistry.org/protectivegroups/carbonyl/dimethylacetals.htm).

Aussi, le formaldéhyde forme un acétal avec le propylène glycol dans des conditions réactionnelles drastiques de synthèse et en utilisant des réactifs spécifiques (M. Guiso, C. Procaccio, M.R. Fizzano, F. Piccioni. Methylene Acetals as Protecting Groups – An Improved Preparation Method. Tetahedron Letters, Vol. 38, pp 4291-4294, 1997). Ces réactifs ne sont bien évidemment pas présents dans les e- liquides. Par conséquent, le bullage de formaldéhyde à température ambiante dans le e-liquide testé ne peut conduire à la formation des donneurs de formol décrits dans l’étude.

3 – Rapport critique relatif aux aspects toxicologiques

Il est tout d’abord important de relativiser l’effet toxique du formaldéhyde au regard des 40 à 50 molécules cancérigènes émises par la combustion du tabac. En outre, on sait que ces nombreuses molécules peuvent en mélange conduire à des effets encore plus toxiques que sous leur forme isolée, par le jeu d’effets cumulés et synergiques (effet cocktail).

Comme le rappelle le Dr K. Farsalinos, les auteurs assimilent la toxicité potentielle de ce produit à celle du formaldéhyde alors qu’aucune donnée toxicologique n’existe sur les donneurs de formaldéhyde évoqués par les auteurs.

Enfin, la mortalité liée au tabac n’est pas uniquement liée à ses effets cancérigènes mais aussi à sa toxicité cardiovasculaire, induite par l’émission de monoxyde de carbone, composé absent de la cigarette électronique.

Conclusions

Pour les Laboratoires Xérès, l’étude publiée est plus que contestable au plan scientifique :

  • protocole non détaillé et imprécis ;
  • méthode d’analyse non pertinente ;
  • erreurs manifestes d’interprétation ;
  • formation de donneurs de formaldéhyde non démontrée ;
  • absence totale de données sur le pouvoir cancérigène de ces prétendus composés ;
  • absence manifeste de rigueur scientifique ;
  • conclusions relatives à la toxicité de la e-cigarette disproportionnées et infondées à l’aune des nombreux biais et imprécisions relevés.

On peut enfin, émettre des doutes sur le choix de publier une étude de chimie analytique dans un journal de médecine reconnu. Il semble en effet que les reviewers n’aient pas eu les connaissances requises pour expertiser un tel article, relevant en définitive plus de la chimie que de la santé.

De même, on peut s’interroger sur les intentions et les motivations réelles des auteurs, en particulier J.F. Pankow et D. H. Peyton, deux éminents chimistes reconnus pour leurs travaux dans la chimie du tabac (J.F. Pankow : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11712903). D. H. Peyton citant par ailleurs dans son CV de chercheur des travaux confidentiels faisant l’objet d’un document interne à l’industrie du tabac et relatifs à la stabilisation de la nicotine sous sa forme la plus active (http://www.pdx.edu/profile/dr-david-h-peyton)

Si à ce jour, plusieurs publications scientifiques ont évoqué la formation potentielle de formaldéhyde généré par des e-liquides formulés à base de propylène glycol et de glycérine végétale, il est à déplorer que ces études soient systématiquement relayées par les médias sans aucune analyse approfondie de leurs contenus scientifiques.

Cependant, il est de notre point de vue indispensable que l’industrie de la cigarette électronique puisse se défendre en encourageant notamment la réalisation d’études rigoureuses, conduites par des experts indépendants, ainsi qu’en développant des produits de qualité irréprochable. Pour cela, le monde de la e-cigarette électronique doit continuer à se fixer des objectifs ambitieux en termes de recherche et de sécurité.


Poitiers, le 22 janvier 2015
Vincent Bonnarme, Docteur es Sciences en Chimie Organique
Antoine Piccirilli, Docteur es Sciences en Chimie des Composés Naturels

  • Remz

    Merci pour cet éclairage super étayé, bien que la partie 2 ne soit pas pour le commun des mortels

  • Den’ice

    JourSoir :),
    En même temps, Xérès c’est Ilixir et, sans mettre en doute les connaissances, qualités et professionnalisme des deux Docteurs en Chimie qui signent cet article, on ne peut pas non plus oublier leur implication dans le milieu de nos vaporisateurs personnels…
    Et puis, en même temps, tout en écrivant ma première phrase, je ne vois pas pourquoi ces deux chimistes n’auraient pas également le droit de dire ce qu’ils pensent, en argumentant qui plus est (même si je ne comprends pas tout), de cette “pseudo étude” américaine 😉

    Bonnes vapes 🙂

    • Toflu

      impartialite quand tu nous tiens ..
      Je ne critiquerai pas la partie chimie, chacun sa croix 😉
      mais le premier paragraphe laisse dubitatif :

      “1,5 ohms, puissance délivrée de 7,26 watts à 16,6 watts… Les cigarettes électroniques sont très rarement réglées sur de telles puissances … situeraient plutôt autour de 7 watts … entre 2,8 et 3,3 volts pour 1.5 ohms”

      ah .. batterie reglables, mod, puissance jusque 20w, 30w, 100w, nouveaux “subohm” , vieux provari et autre pipeline, resistances standard de 1.2 ohms …
      De ce que l on peut lire, apprecier ou constater, j’aurais dit que justement 7 a 16 watts est une bonne plage, qui laisse de cote les extremes, i.e. les vieux stardust disparaissant, et les fous du nuage …

      • philippe

        “vieux stardust.” CE4 ?

        • Toflu

          euh .. oui , je pense. les ce4/5/3+ etc sont des appelations commerciales qui varient d un pays a l autre. j ai souvent eu l appelation generique stardust, mais c est peut-etre un abus de language… un truc en plastic colore avec des poils lateraux qui pendent dans le liquide 😀

      • Remz

        D’accord mais dans la rue, 3/4 des gens sont quand même sur des ego ou des type spinner, avec des clearos très basiques. Et quand je parle des spinners ou autre batterie VV, la plupart des utilisateurs ne tourne jamais la mollette, beaucoup restent à 3.3v.

        • Patrick Rvs

          Et le 1/4 restant, pas grave s’il s’empoisonne ??? N’importe quoi !

          Il faut déterminer tous les risques possibles, en utilisation “normale” et “poussée”.

          Lisez les forums, regardez les vidéos YouTube. Un nombre non négligeable de personnes utilisent leur e-cig à des puissances élevées. Ils sont donc ainsi peut-être en train de s’intoxiquer avec des éléments difficiles ou impossibles à détecter, produits à “haute température”.

          • patman

            Il faudrait d’abord vous renseigner ou l’utiliser pour au moins savoir en parler.

  • Yvon Novy

    En effet, pas à la portée de tous !
    Les liens éventuels avec l’industrie du tabac le sont plus !

  • sebastienbz

    Les deux liens sur les auteurs de l’étude tombent sur des pages “not found”, ont-ils déjà cassé ces liens ?

  • Camé Leon

    avec les nouvelles resistance bvc et les atlantis j’ai remarqué le retour du mucus le matin, Avant les coils bvc, je vapais a 3.7 v avec des résistance de 1,8ohm à 18 mg de nicotine, maintenant je vape a 4,8 v et des fois 5.4 v(15 watts) , sans compter le atlantis à 25 watts mais avec nicotine à 6mg

    Je sens un différence et pas pour mon bien

    Je cherche à rebaisser 4.2 volts pour les résistance à 1,8 ohm et limiter l’utilisation du atlantis

    • Irène BONNET

      Quels pourcentage VG/PG, j’ai constaté le retour du mucus en augmentant la VG!

      • lolomazerratti

        quelle marque de VG? Changer de marque pour voir.

        • Camé Leon

          merci pour les conseils, je vais y prêter attention

    • lolomazerratti

      Salut !
      Je pense qu’il faut regarder dans les mods reglables en WATT et non pas en VOLT. ça change beaucoup, ça “crame” moins facilement.
      Maintenant, c’est peut-être autre chose je ne sais pas.

      Ce que j’ai remarqué, c’est qu’avec ce genre de matos (j’ai un dripper), on aspire beaucoup plus profondément au bout d’un moment . Alors peut-être que ça vient de là aussi. Les “petits poumons” (partie du poumon qui n’est pas soignabkle) sont peut-être à nouveau exposés et réagissent.

      Je n’ai pas remarqué ça en augmentant le VG, donc c’est peut-être autre chose (ceci dit, il y a des marques de PG/VG que j’adore, et d’autres que je trouve horrible, donc il y a certainement des différences). Il y a des arômes qui sont plus agressifs que d’autres aussi, ça doit jouer un peu.

      • Camé Leon

        en effet je respire profondément, chose que je ne faisais pas avec la cigarette, car si je passe de la bouche au poumon plutôt que directement ça m’irrite la gorge, je devrait faire un effort

        • lolomazerratti

          un truc pour aspirer moins profondément est de prendre un “drip-tip” plus étroit (ça sera plus difficile de prendre de grosses bouffées et il faudra ralentir ou bien de prendre un liquide avec un peu plus de nicotine (si on se rend compte que le liquide actuel n’apporte pas la satisfaction recherchée et que ça amené à “tirer de plus grosse tafs”).

          Personnellement, depuis la clope électronique, j’ai l’impression que j’arrête la vapeur à la gorge et que ça ne va pas dans les poumons. comme la nicotine passe aussi par les joues, il n’est pas vraiment utile que ça aille dans les poumons. Par contre, depuis que j’ai un dripper, j’aime faire de gros nuages et j’aspire plus. Le dripper est donc réservé pour la maison et en week-end en ce qui me concerne…

          Il y a aussi la sensibilité personnelle: il y a des bases nicotinée que j’aime, d’autres que je ne peux pas supporter alors qu’elle ne posent pas de soucis à d’autres gens.

  • lechel

    Voilà une saine lecture, au milieu de l’océan de désinformation sans doute pas toujours innocente dont nous sommes abreuvés depuis quelques temps ! Les cigarettiers sont d’une efficacité dans leurs méthodes de lobbying et de défense de leurs intérêts commerciaux qui ne cesse de m’impressionner ….

    Reste un sujet qui va potentiellement fâcher en ces temps de surenchère à la limite du ridicule dans le matos de vape ; les très grosses puissances des mods, les reconstructibles en subohm, tout ça….
    Puisque pour parvenir à vaper dans des conditions pas trop éloignées des tests de l’étude, il faut bien aller dans ce sens, la méga puissance, la recherche de la plus grosse vapeur, etc.

    Perso, je ne suis pas loin de penser que le jeune monde de la eclope est en train de se tirer une énorme balle dans le pied en allant à toute vitesse vers cet univers particulier . on donne le fouet pour se faire battre en mettant en avant des matos dignes d’un concours Lépine, des mods surpuissants, du DIY pas toujours bien maitrisé.

    La eclope est 100% légitime et surtout facilement défendable sur des arguments scientifiques incontestables déjà nombreux tant qu’elle se présente comme une alternative de moindre danger à la cigarette, comme un moyen de sevrage en particulier.
    Ceci sans occulter totalement l’aspect plaisir bien entendu, puisque la clope de tabac comme l’électronique sont deux addictions, ne nous voilons pas la face. Seule leur dangerosité diffère sur le fond !

    L’est-elle toujours, légitime et défendable, en rentrant à fond dans le domaine du ludique et du “toujours” plus” d’un objet à la mode ? J’en doute un peu parfois …

    • Remz

      Je ne suis pas tour à fait de ton avis sur le Power vaping.
      Sur la forme, libre à chacun de vaper comme il en a envie, du moment que ça t’éloigne la clope, les parcours sont assez divers pour y arriver.
      Sur le fond, le problème de l’étude n’est pas la puissance (11-12w,c’est pas énorme ) mais l’inadéquation entre la batterie, l’ato et l’utilisation qui en a été faite. Quand le couple ato +batterie est bon, il n’y a pas plus de problème à 10w qu’à 50. seules les sensations vont différer, puisque la puissance ça permettre de produire plus de vape.
      Dans cette étude, on a monté des roues de vélo sur une moto et poussé les gaz à fond. Forcément, y’a eu problème.

  • Patrick Rvs

    > Il est tout d’abord important de relativiser l’effet
    > toxique du formaldéhyde au regard des 40 à 50
    > molécules cancérigènes émises par la combustion
    > du tabac.

    Certainement pas. Si des molécules dangereuses sont présentes dans la vapeur d’e-cig, il faut s’atteler à les éliminer, autant que peut se faire.

    Et non pas, comme ces auteurs, faire l’autruche en disant que la tabac est plus toxique. Disent-ils que s’il y a des molécules toxiques dans la e-vapeur, ce n’est pas grave ? C’est du grand n’importe quoi !

    > la mortalité liée au tabac n’est pas uniquement liée
    > à ses effets cancérigènes mais aussi à sa toxicité
    > cardiovasculaire

    Et à l’effet abrasif des micro-particules de la fumée, qui conduit à une inflammation des bronches, chronique réversible (bronchite chronique) ou chronique irréversible (BPCO, emphysème).

    Personne, ou presque, n’en parle pour le tabac (!), malgré les 2-3 millions de personnes atteintes de BPCO (maladie invalidante et grave, qui peut conduire à la mort), et encore moins pour l’e-cig.

    Pourtant, il semble y avoir un effet inducteur d’inflammation de l’e-vapeur chez certaines personnes. Mais, ici aussi, les vapoteurs, les soutiens scientifiques et médicaux et le milieu commercial préfèrent se masquer les yeux. Mieux vaut chanter que l’e-cig est moins toxique que le tabac… C’est nul et irresponsable.

    Si ces gens regardaient la réalité comme elle est (il y a bel et bien des molécules dangereuses dans l’e-vapeur, en petite quantité, mais elles sont présentes), il serait possible d’éliminer plus efficacement les produits problématiques et de rendre la vape encore plus saine.

    Fermez les yeux, mesdames, messieurs… Vapoteurs, continuez à insulter les gens qui veulent simplement éliminer le plus de risques relatifs à la vape. S’il s’avère que dans 10 ou 15 ans – ou avant – la vape a entraînée des maladies chez certains (vous peut-être), il ne faudra pas venir pleurnicher.

    • lolomazerratti

      on a toujours su (depuis quelques années en tous cas) que trop chauffer produit de l’acroléine. Rien de nouveau la-dessus. Quand au mucus, ça peut être du à pas mal de choses. Y compris tout simplement comme on est en hiver, une réaction à l’air chaud/froid inspiré. Comme ça peut être un arôme agressif, ou comme ça peut être aussi le fait d’absorber plus à cause de ces nouvelles résistances.
      Donc, pas moyen de faire des généralités à partir de cas isolés. Les études convergent toutes en définitives pour dire que dans des conditions normales, c’est 500 à 1000 fois moins nocif que la cigarette. C’est ce qu’il ne faut pas perdre de vue: les anciens fumeurs ne fument plus.

      D’ailleurs ces anciens fumeurs quand on leur faisaient la morale, il disaient quoi deja ?

      Alors entre le tabac et les pères la morale qui font des fixettes et crient au complot, au diable les enquiquineurs, moi je continue à arrêter de fumer grace à la clope éléctronique jusqu’à ce quelqu’un de sérieux qui ne se prend pas pour un prédicateur de l’au-dela venu sauver l’humanité de l’avilissement, me démontre scientifiquement que c’est plus dangereux que l’air des villes polluées au diesel et autres micro-particules ou pesticides et autres saloperies trouvées dans les “au moins 5 fruits et légumes” par jour recommandés et autres nitrates et polluant de l’eau minérale.